Nedostatak dihidroreduktaze
Definicija
Nedostatak dihidropteridin reduktaze (DHPR) predstavlja ozbiljan oblik hiperfenilalaninemije (HPA) usled oštećene obnove tetrahidrobiopterina (BH4), što rezultira smanjenjem nivoa neurotransmitera (dopamina i serotonina) i folata u cerebrospinalnoj tečnosti, uz simptome poput psihomotornog zastoja, hipotonije, napada, abnormalnih pokreta, prekomernog lučenja pljuvačke i poteškoća sa gutanjem.
Pretraga
Pun naziv
Nedostatak dihidroreduktaze
Kratki naziv
Sinonimi
Feniketonurija tip 2; Hiperfenilalaninemija uzrokovana nedostatkom dihidropteridin reduktaze; PKU tip 2
Orpha broj
226
Kategorija
Podkategorija
Naziv na stranom jeziku
Prevalenca
nepoznato
Nasleđivanje
Autozomno recesivno
Period početka bolesti
ICD 10
E70.1
OMIM
261630
UMLS
C0268465 C2936906
GARD
4319
MEDDRA
Prenatalna dijagnoza se može postići molekularnom analizom ako je poznata porodična mutacija.
Tekstualni opis
U odsustvu lečenja, bolest se obično manifestuje u 4-5 mesecu života sa psihomotornim kašnjenjem, poremećajima tonusa, napadima, okulogirnim krizama, pospanošću (sa dnevnom fluktuacijom budnosti), razdražljivošću, hipertermijom, hipersalivacijom, poteškoćama u gutanju i nevoljnim pokretima. Mikrocefalija se registruje kod trećine pacijenata. U težim slučajevima povećan je rizik da novorođenče ima malu porođajnu težinu ili da bude nedonošče, a kliničke karakteristike kao što su hipotonija, otežano sisanje i smanjeni spontani pokreti očigledni su od rođenja.
Etiologija
Nedostatak DHPR uzrokovan je mutacijama u QDPR genu, koji kodira kinoidnu dihidropteridin reduktazu uključenu u drugi korak regeneracije BH4. Nedostatak BH4 dovodi do hiperfenilalaninemije usled sekundarnog defekta fenilalanin hidroksilaze i iscrpljivanja dopamina i serotonina zbog nedostatka enzima zavisnih od BH4 kofaktora koji učestvuju u sintezi neurotransmitera. Dve specifične mutacije (p.G151S i p.F212C) rezultuju blagim oblikom nedostatka DHPR u kome je pogođen samo metabolizam serotonina.
Prognoza
bolest_prognoza
Diferencijalna dijagnoza
Diferencijalna dijagnoza uključuje klasičnu fenilketonuriju, druge uzroke nedostataka BH4 (npr. Nedostatak 6-piruvoil-tetrahidropterin sintaze, nedostatak GTP ciklohidrolaze I; vidi ove izraze), prenatalne infekcije, Aicardi-Goutieres-ov sindrom, infantilni parkinsonizam (npr. Deficit transportera dopamina ili hidroksil tirozinaze) i poremećaji koji utiču na belu masu (npr. lipofucsinoza neuronskih ceroida, gangliosidoza, Aleksandrova bolest) (videti ove izraze).
Tretman
CIlj terapije je sniženje nivoa fenilalanina u krvi kroz lečenje sa BH4 obično u kombinaciji sa dijetom sa ograničenim unosom fenialalnina uz nadoknadu nivoa neurotransmitters u mozga primenom prekursora njihove sinteze (L-dopa/karbidopa i 5-hidroksitriptofan). Dugodelujući agonsiti dopamina (pramipeksole, ropinorol) se mpgu koristiti za stabilizaciju kliničke slike i biohemijskih nalaza. Inhbitori mono amino oksidaze (selegiline) mogu biti korisni produžavajući dejstvo prekursora neurotransmitters. Primena metifloata ili folinske kiseline mogu povratiti nivoe folne kiseline u mozgu.
Dijagnostičke metode
Generalno se postavlja sumnja na bolest pri nalazu povišenog nivoa fenilalanina nakon skrininga novorođenčadi. Dijagnostikuje se merenjem smanjene aktivnosti DHPR u krvnim ćelijama i smanjenom nivou metabolita serotonina i dopamina i folata u cerebrospinalnoj tečnosti. Snimanje mozga može pokazati progresivne kalcifikacije u bazalnim ganglijima, beloj ili sivoj materiji. U 50% slučajeva EEG pokazuje paroksizmalnu aktivnost. Dijagnoza se potvrđuje genetskim ispitivanjem.
Antenatalna dijagnoza
Do prenatalne dijagnoze se dolazi molekularnom analizom ako je poznata mutacija u porodici.
Epidemiologija
Nedostatak DHPR je izuzetno redak, ali čini oko trećinu svih oblika nedostataka BH4. Češća je u regionima oko Sredozemnog mora.
Genetsko savetovanje
Rizik je 25% kod narednih trudnoća usled autosomal recesivnog obrasca nasleđivanja.