Retinoblastom

Hromozomi se nalaze u jezgru ljudskih ćelija i nose genetske informacije za svakog pojedinca. Ćelije ljudskog tela obično imaju 46 hromozoma, od kojih su 23 nasledjene od majke, a 23 od oca. Parovi ljudskih hromozoma označenih brojevima od 1 do 22 nazivaju se autosomima, a polni hromozomi su označeni X i Y. Muškarci imaju jedan X i jedan Y hromozom, a žene imaju dva X hromozoma. Svaki hromozom ima kratki krak označen sa „p“ i dugi krak sa oznakom „q“. Hromozomi su dalje podeljeni u mnoge trake koje su numerisane. Na primer, „hromozom 13q14.1-q41.2“ odnosi se na opsege 14.1-14.2 na dugačkom kraku hromozoma 13. Brojenim trakama je naznačeno mesto hiljada gena koji su prisutni na svakom hromozomu. Gen retinoblastoma RB1 nalazi se na dugačkom kraku (q) hromozoma 13 (13q14.1-q14.2). Retinoblastom se formira kada je na obe kopije gena RB1 uticala promena gena (mutacija). Geni pružaju uputstva za stvaranje proteina koji igraju presudnu ulogu u mnogim funkcijama tela. Kada se dogodi mutacija gena, proteinski proizvod može biti neispravan, neefikasan ili odsutan. Zavisno od funkcija određenog proteina, ovo može uticati na mnoge organske sisteme u telu. Postoje dve vrste gena koji mogu izazvati rak: oni koji uzrokuju rak svojim prisustvom (onkogeni) i oni koji rak uzrokuju svojim odsustvom (geni supresori tumora). Oba tipa su izmenjene ili nepotpune verzije običnih gena koji normalno regulišu rast ćelija. Onkogeni imaju tendenciju da budu dominantni i uzrokuju rast bez kontrole (rak) kada je bilo koja od uparenih kopija (alela) neispravna. Geni za supresiju tumora poput gena RB1 obično ograničavaju ili zaustavljaju rast ćelija. Oni su recesivni geni jer oba alela moraju biti oštećena da bi izazvala bolest. Kada su geni za supresiju tumora mutirani, ćelije se mogu divlje umnožavati (razmnožavati), uzrokujući rak. Kada je prisutan normalan gen, čini se da sprečavaju razvoj raka. Nasleđivanje promene u jednoj kopiji gena RB1 nije dovoljno da bi izazvalo nastanak retinoblastoma. Veruje se da razvoj karcinoma kod dece sa retinoblastomom sledi hipotezu o „dva pogotka“ koju je prvi opisao nobelovac dr Albert Knudsen. Ova hipoteza navodi da je za razvoj raka potreban drugi pogodak koji oštećuje preostalu normalnu kopiju gena RB1. Drugi pogodak se javlja u ćeliji prekursora mrežnjače u bilo kom trenutku nakon začeća (somatski). Istraživači ne znaju šta uzrokuje ovaj drugi pogodak, ali se gotovo uvek dogodi jer većina dece koja imaju naslednu mutaciju razvije retinoblastom. Genetičari bi ovo opisali kao genetski recesivnu, dominantno naslednu bolest sa visokom penetracijom. Koncept dr Knudsena o retinoblastomu doprineo je razumevanju uzroka svih karcinoma. Otprilike 60 procenata slučajeva retinoblastoma nije nasledno, a 40 procenata je nasledno. Svi slučajevi koji se ne nasleđuju pogađaju samo jedno oko (jednostrano). Od 40 posto naslednih slučajeva, približno 85 posto pacijenata će razviti više tumora koji pogađaju oba oka (obostrano). Preostalih 15 odsto naslednih slučajeva pogađa samo jedno oko. Neke osobe sa retinoblastomom, posebno one sa tumorima koji pogađaju oba oka, mogu biti izloženi većem riziku od opšte populacije od razvoja drugih vrsta karcinoma kao što je osteogeni sarkom (oblik raka kostiju) kasnije u životu. Genetsko testiranje može da identifikuje da li pacijent ima nasledni ili nasledni retinoblastom i presudno je za savetovanje porodica, posebno ako planiraju da imaju više dece. Većina slučajeva retinoblastoma uzrokovana je sekvencijalnim mutacijama oba RB1 gena. Nenasledni slučajevi retinoblastoma rezultat su somatskih mutacija koje se javljaju nakon oplodnje i ne prenose se od roditelja. Ove vrste mutacija javljaju se slučajno bez očiglednog razloga. Dolazi do mutacije u jednom od dva RB1 gena. Drugi događaj se javlja ili mutacijom drugog gena ili gubitkom drugog gena. Ovaj gubitak, nazvan „gubitak heterozigotnosti“, dovodi do nekontrolisanog ćelijskog rasta i stvaranja tumora na jednom oku (jednostrano). U oko 25 procenata naslednih slučajeva retinoblastoma, prva mutacija gena RB1 prenosi se od jednog roditelja. Ovi pacijenti mogu imati porodičnu istoriju bolesti, ali ponekad će roditelj biti nosilac izmenjenog gena RB1, ali neće imati nikakve simptome (asimptomatske). Rizik od prenošenja izmenjenog gena od pogođenog roditelja na potomstvo je 50% za svaku trudnoću. Rizik je isti za muškarce i žene. U ostalih 75% slučajeva naslednog retinoblastoma, prva mutacija RB1 javlja se kao slučajna (spontana) genetska promena u ćeliji polne linije. U ovim slučajevima, retinoblastom se ne nasleđuje i rizik da drugo dete iz iste porodice razvije tumor je izuzetno nizak. Pogođena jedinka, međutim, potencijalno može preneti potomstvu izmenjeni gen. U izuzetno retkim slučajevima deca razvijaju retinoblastom jer im nedostaje genetski materijal (poznat kao delecija ili monosomija) na dugačkom kraku hromozoma 13. Nedostajući genetski materijal uključuje gen RB1, kao i nekoliko drugih obližnjih gena. Zbog toga su prisutni i dodatni simptomi. Ova deca su klasifikovana kao da imaju delimičnu monosomiju 13q. (Za više informacija o ovom poremećaju odaberite „delimična monosomija 13q“ kao termin za pretragu u NORD bazi podataka o retkim bolestima.)

bolest_prognoza

Simptomi sledećih poremećaja mogu biti slični simptomima retinoblastoma. Poređenja mogu biti korisna za diferencijalnu dijagnozu: Očna toksokarijaza je zarazna bolest koju uzrokuje parazit Toksokara, okrugli crv pasa i mačaka. Infekcija se dešava namernim ili slučajnim unošenjem zemlje sa ruku u usta kroz aktivnosti poput grickanja noktiju ili stavljanja nedavno zagađenih predmeta poput igračaka u usta. Zbog toga se poremećaj nalazi nesrazmerno češće među decom. Jednom progutana, jaja se izlegu u larve i ukopaju u različita telesna tkiva. Kada larve zahvate oko, poremećaj je poznat kao očna toksokarijaza. Simptomi mogu biti kratkotrajno crvenilo sklere (belog dela oko) bez bolova, „beličasti“ izgled zenice, promene oštrine vida ili slepilo jednog oka. Koatsova bolest je prvi put opisana 1908. godine i predstavlja retki poremećaj koji se karakteriše abnormalnim razvojem krvnih sudova mrežnjače. Mrežnjača je tkivo bogato nervima koje oblaže zadnji deo oka i prenosi svetlosne slike u mozak, što omogućava čoveku da vidi. Stoga, pogođene osobe mogu doživeti gubitak vida zbog promena na mrežnjači i, u težim slučajevima, odvajanja mrežnjače. U skoro svim slučajevima Koatsove bolesti zahvaćeno je samo jedno oko. Retko, oba oka mogu pokazivati simptome, međutim jedno oko je često pogođeno više od drugog. Specifični uzrok Koatsove bolesti nije poznat. Perzistentno hiperplastično primarno staklasto telo (PHPV) je razvojni poremećaj koji utiče na oko i koji je prisutan pri rođenju (urođeni). Poremećaj karakterišu abnormalnosti određenih struktura oka i gubitak vida. Specifični simptomi uključuju abnormalno male oči (mikroftalmija), kataraktu i / ili stvaranje bele opne ili mase u zenici iza sočiva očiju (leukokorija) zbog čega zenica izgleda belo kada se svetlo odbija od nje. Retinopatija prematuriteta (ROP) je poremećaj mrežnjače kod prevremeno rođene dece koji može dovesti do slepila. Kod prematurusa, krvni sudovi koji ishranjuju mrežnjaču nisu u potpunosti razvijeni. Po rođenju, razvoj krvnih sudova se nastavlja ali može biti abnormalan, po tipu ROP. Kod pojedine dece, poremećaji se spontano povlače, dok kod drugih može doći do krvarenja, stvaranja ožiljaka na mrežnjači, ablacije retine i gubitka vida. I kod dece gde je došlo do spontane regresije promena može postojati povećan rizik od pojedinih očnih poremećaja poput kratkovidosti, strabizma i/ili ablacije retine u budućnosti. Dva osnovna faktora rizika za ROP su niska telesna masa na rođenju i prevremeni porođaj. (Za više informacija o ovom poremećaju odaberite „Retinopatija prematuriteta“ kao pojmove za pretragu u Bazi retkih bolesti) Više tumora oka poput retinalnog astrocitoma, glioneuroma i retinalnog hamartoma ulaze u diferencijalnu dijagnozu retinoblastoma.

Lečenje retinoblastoma usmereno je prvo na očuvanje života, a zatim na očuvanje vida u pogođenom oku (ili očima). Lečenje je visoko personalizovano, što znači da jedna pogođena osoba može dobiti znatno drugačiji tretman od druge osobe. Za lečenje je potreban multidisciplinarni visoko specijalizovani pristup. U razvijenim zemljama, konzervativni tretman je moguć za barem jedno oko u većini bilateralnih slučajeva i sve češće se koristi i u jednostranim slučajevima. Laserski tretman sam ili u kombinaciji sa sistemskom hemoterapijom, krioterapijom i brahiterapijom su vrlo efikasna sredstva, a i skorije razvijena lokalna primena hemoterapije. Lokalna hemoterapija može da uključuje ubrizgavanje lekova protiv raka direktno u staklasto telo (intravitrealno) ili u arterije (intraarterijski) očiju i često se koristi zajedno sa tretmanima kao što su krioterapija, termoterapija i fotokoagulacija. Uobičajeni lekovi za hemoterapiju za retinoblastom uključuju melfalan, karboplatin, etopozid, vinkristin i topotekan. Lokalna hemoterapija se obično koristi kada retinoblastom zahvata jedno oko (jednostrana zahvaćenost), a ponekad i kod obostrane zahvaćenosti. Tokom poslednjih nekoliko decenija, stopa enukleacije kao lečenja retinoblastoma znatno je opala i obično je rezervisana za osobe sa bolestima koje se ponavljaju posle lečenja ili su otporne na lečenje i kojima nije ostalo korisnog vida na zahvaćenom oku. Enukleacija se još uvek često koristi kod velikih jednostranih RB kao i kod bilateralnih sa velikim jednostranim tumorima. Radioterapija eksternim snopom se koristi retko (rizik od odloženih efekata, uključujući sekundarni kancer). Lekari takođe pokušavaju da ograniče sistemsku izloženost lekovima za hemoterapiju i izbegnu upotrebu radioterapije zbog povećanog rizika od razvoja sekundarnih kancera kasnije u životu. Pojedinci sa manjim tumorima mogu se lečiti manje invazivnim metodama usmerenim na očuvanje vida pogođenog oka. Ove metode uključuju lokalnu hemoterapiju, postupak koji koristi ekstremnu hladnoću za uništavanje ćelija tkiva i raka (krioterapija), postupak koji koristi intenzivnu, fokusiranu svetlost (npr. Laserska terapija) za zagrevanje i uništavanje ćelija tkiva i raka (fotokoagulacija), drugačije vrste lasera ​​za zagrevanje i ubijanje tumorskih ćelija (termoterapija) ili postupci koji koriste lokalno zračenje za uništavanje ćelija tkiva i raka (radioterapija) kao što je brahiterapija ili radioterapija spoljnim snopom. Tokom brahiterapije, radioaktivni materijal (implantat) se postavlja u očnu duplju, obično u blizini baze tumora. Tamo se implantat ostavlja nekoliko dana. Ovaj postupak se koristi samo za osobe sa malim tumorima. Sa radioterapijom spoljašnjim snopom, laserski zraci se mašinom usmeravaju na mrežnjaču kako bi uništili ćelije karcinoma. Ovaj oblik radioterapije takođe se može koristiti za lečenje bolesti koja se proširila izvan oka (ekstraokularna bolest), ali je i dalje unutar očne duplje, kod zahvaćenosti centralnog nervnog sistema i / ili rak koji se proširio na druga mesta u telu (metastatska bolest). Spoljna radioterapija može uticati na obližnje zdravo tkivo i može povećati rizik od javljanja sekundarnih kancera kasnije tokom života. Spoljašnja radioterapija se retko koristi i uglavnom je rezervisana za slučajeve gde nije postignut odgovor na druge mogućnosti lečenja. Za osobe kod kojih je pogođeno samo jedno oko i kada su izgledi za zadržavanje adekvatnog vida malo verovatni, može se izvršiti enukleacija pogođenog oka. Ovo dovodi do izlečenja kod oko 90% dece koja se podvrgavaju ovom postupku. Pojedinci sa višestrukim ili velikim tumorima mogu se lečiti kombinacijom određenih lekova protiv raka (hemoterapija) ili hirurškim uklanjanjem pogođenog oka (enukleacija) i dela optičkog nerva. Ponekad se daju lekovi za hemoterapiju radi smanjenja veličine retinoblastoma (hemoredukcija) pre nego što se tumor leči hirurški ili radioterapijom. Kod većine dece kod kojih su pogođena oba oka, teže pogođeno oko tretira se enukleacijom. Drugo oko se tretira krioterapijom, terapijom zračenjem ili fotokoagulacijom radi očuvanja vida. Deca koja imaju ekstraokularnu bolest, poput one sa metastatskom bolešću ili trilateralnim retinoblastomom, mogu se lečiti sistemskom hemoterapijom u kombinaciji sa spoljnom radioterapijom. Sistemska hemoterapija je upotreba medijacija protiv raka koja se isporučuju kroz usta ili direktno ubrizgavaju u venu. Za osobe sa zahvaćenim centralnim nervnim sistemom, hemoterapija se može isporučiti direktno u tečnost koja okružuje mozak i kičmenu moždinu (intratekalno). Kasni efekti terapije retinoblastoma odnose se na rizik da preživeli mogu razviti različite probleme tokom života, godinama kasnije, kao posledicu lečenja tokom detinjstva. Deca lečena od retinoblastoma primenom radioterapije rizikuju da kasnije, u životu, razviju drugi, drugačiji rak. Najčešće se javlja osteogeni sarkom (oblik raka kostiju). Smanjena oštrina vida može se razviti kod dece koja se leče sistemskom hemoterapijom ili lokalnom oftalmološkom terapijom. Zabeležen je gubitak sluha kod neke dece koja su lečena sistemskim karboplatinom. Specifične metode lečenja zavise od nekoliko faktora, uključujući veličinu tumora, tačnu lokaciju tumora ili tumora, da li su pogođena jedno ili oba oka, obim primarnog tumora (stadijum), stepen maligniteta ( stepen), da li se tumor proširio (metastazirao), starost i opšte zdravstveno stanje pojedinca i povezana verovatnoća da zadrži adekvatan vid. Odluke u vezi sa odgovarajućim terapijskim intervencijama koje treba primeniti treba da donose lekari i drugi članovi zdravstvenog tima u pažljivim konsultacijama sa porodicom pacijenta i na osnovu specifičnosti njegovog slučaja uz temeljnu raspravu o potencijalnim koristima i rizicima, koji pacijent ima, preferencija i drugih odgovarajućih faktora. Psihosocijalna podrška je takođe neophodna za celu porodicu. Nove terapije (u fazi istraživanja) Istraživači proučavaju upotrebu oblika genske terapije poznate kao terapija samoubilačkim genom kao tretman retinoblastoma. U tradicionalnoj genskoj terapiji, defektni gen prisutan kod pacijenta zamenjuje se normalnim genom kako bi se omogućio proizvod aktivnog enzima i sprečio razvoj i napredovanje bolesti. U “samoubilačkoj” genskoj terapiji, stimulacija ili uvođenje gena „samoubistva“ u ćelije karcinoma koriste se kao metod za stvaranje ćelija raka ranjivijih na hemoterapiju. Istraživači proučavaju kombinaciju sistemske hemoterapije i autolognog trasnplanta matičnih ćelija hematopoeze za decu sa teškim oblicima retinoblastoma, uključujući onu koja imaju rak koji se proširio na druga područja tela (metastatska bolest) ili trilateralni retinoblastom. Obolela deca se podvrgavaju visokim dozama hemoterapije praćene autolognom transplantacijom matičnih ćelija. Matične ćelije su posebne ćelije koje se nalaze u koštanoj srži i proizvode različite vrste krvnih zrnaca (npr. Crvene krvne ćelije, trombociti). U autolognoj transplantaciji matičnih ćelija, matične ćelije pogođenog pojedinca uklanjaju se nakon prethodnog tretmana. Ove zdrave matične ćelije se kasnije ponovo ubrizgavaju u koštanu srž da bi obnovile detetov imuni sistem koji je oštećen intenzivnom hemoterapijom. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se utvrdila dugoročna bezbednost i efikasnost ovih terapija.

Dijagnoza je uglavnom klinička: Indirektna oftalmoskopija podržana fundalnom fotografijom. Orbitalni ultrazvuk razlikuje intraokularni tumor i obično pokazuje kalcifikaciju. MRI snimanje se koristi za procenu intra / ekstraokularnog i intrakranijalnog produženja. Stejdžing tumora (tj. pregled koštane srži, lumbalna punkcija i / ili radionuklidno skeniranje kostiju) treba izvesti samo kod pacijenata koji su u riziku od ekstraokularnih metastaza.

Prenatalne i preimplantacijske genetske dijagnoze dostupne su u specijalizovanim centrima za većine HIC-a.

RB ima incidenciju od približno 1 / 15-20,000 u Evropi. Iako je retinoblastom redak poremećaj, to je najčešći rak oka kod dece, čineći oko 3% svih malignih oboljenja u detinjstvu. Retinoblastom pogađa muškarce nešto češće od žena. Procenjuje se da je incidencija u Sjedinjenim Državama i Evropi 2-5 dece na 1.000.000 ljudi u opštoj populaciji. Godišnja incidenca prilagođena uzrastu za decu uzrasta 0-4 godine u Sjedinjenim Državama je 10-14 dece na 1.000.000. To je približno 1 na 14.000-18.000 živorođenih. Incidenca je broj novootkrivenih ljudi sa poremećajem koji je identifikovan u datoj godini. Dve trećine dece je pogođeno pre navršenih 2 godine života i više od 90% retinoblastoma postaje uočljivo pre navršene pete godine života.

Pacijenti sa naslednom RB nasleđuju mutaciju RB1 od roditelja i na taj način se predispozicija za RB prenosi na autozomno dominantan način. Međutim, 75% predisponiranih pacijenata ne nasleđuje mutirani RB1 od pogođenog roditelja, ali je možda imalo de novo mutaciju u roditeljskoj gameti ili postzigotično. Treba obaviti genetsko testiranje kod svih pacijenata i njihovih porodica.